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Desde abril de 2017 la Farmacopea Europea (Ph. Eur. Suplemento 9.1) permite la producción de agua para inyectables (WFI) por tecnologías distintas a la destilación (Monografía Water for injections (0169)).
El pasado mes de agosto de 2017, la EMA ha publicado la versión final del documento de preguntas y respuestas sobre la producción de agua para inyectables por métodos de membrana. Este documento se divide en dos partes, la primera referente al uso de la ósmosis inversa junto con otras técnicas adecuadas y la segunda sobre las estrategias de control de los biofilms, como se detalla a continuación.
Según indica la monografía, el empleo de estas técnicas para la obtención de WFI para la fabricación de medicamentos en instalaciones ubicadas en la Unión Europea, o en terceros países que exporten medicamentos a la Unión Europea, debe ser comunicado a las autoridades reguladoras competentes.
Es sabido que la principal preocupación frente al uso de técnicas distintas a la destilación para la obtención de agua para inyectables, ha estado relacionada con la calidad microbiológica del agua y los mecanismos de control para evitar la proliferación de los microorganismos y sus productos (endotoxinas, exotoxinas, etc).
El punto más importante del documento, trata sobre los principales elementos a considerar en el diseño del sistema de obtención del WFI:
Es necesario cualificar el sistema para obtener evidencias de que la calidad del agua es la requerida durante la producción rutinaria. La elección de los puntos de muestreo, tanto para la cualificación, como para la monitorización debe tener en cuenta los principios de gestión de riesgos de la calidad.
Con respecto a los análisis a realizar, además de los descritos en la monografía de la farmacopea europea (0169), se anima a emplear métodos microbiológicos rápidos que permitan una detección temprana y, como consecuencia, se puedan tomar decisiones ágiles.
Se debe diseñar un sistema robusto para el mantenimiento preventivo (incluyendo inspección para determinar el crecimiento de biofilms) de las instalaciones, con el objetivo de minimizar el riesgo de proliferación microbiológica.
Los biofilms son difíciles de detectar, y generalmente pasan inadvertidos hasta que tiene lugar algún resultado fuera de especificaciones (OOS).
Para la eliminación de un biofilm puede emplearse la inactivación térmica, con ciclos repetidos y a mayor temperatura que los ciclos de sanitización rutinarios, si bien no es muy efectiva. También pueden usarse desinfectantes químicos, aunque pueden dejar residuos en el sistema, y los métodos físicos, que pueden dañar la superficie aumentando el riesgo de una nueva colonización.
Se considera más eficaz prevenir su aparición, por esto es tan importante la estrategia de control desde el diseño e implementar un sistema de mantenimiento preventivo. Junto a esto, realizar una rotación frecuente de desinfectantes que incluya agentes esporicidas.
Como ya se ha comentado en el punto anterior, es necesario un plan de muestreo robusto para evitar las colonizaciones. Cualquier fuente potencial de contaminación se debe incluir en este plan, en el que los puntos de muestreo se comprobarán de forma rutinaria.
Se considera crítica la identificación de los contaminantes microbiológicos que aparezcan durante las monitorizaciones, para establecer si hay un cambio de microbiota en las instalaciones o si algunas especies han aumentado su prevalencia. También es crítico el análisis de las tendencias de los resultados.
El borrador del Anexo 1 para la fabricación de los medicamentos estériles, publicado en diciembre de 2017 recoge, aunque de forma muy resumida, gran parte de las indicaciones descritas en este documento de preguntas y respuestas.
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Cambios en el Anexo 1 de la Guía GMP UE sobre fabricación de medicamentos estériles
